I glucocorticoidi sono una classe di ormoni di natura steroidea prodotti dalle ghiandole surrenali di cui il più importante è il cortisolo, ma rientrano in questa classe di ormoni anche il cortisone ed il corticosterone.
All'interno del corpo umano gli effetti di questi ormoni sono molteplici in quanto ormoni secreti in risposta a situazioni di stress: oltre a ridurre e controllare la risposta immunitaria, svolgono numerose azioni utilizzate dall'organismo per garantire innanzitutto il funzionamento degli organi vitali in situazioni di emergenza come nell'ipoglicemia.
I glucocorticoidi agiscono fondamentalemte su due funzioni: sul metabolismo del glucosio, servono infatti a garantire la presenza di glucosio per il funzionamento del cervello in condizioni di stress e per espletare questa funzione attivano la gluconeogenesi, catabolizzando proteine e grassi, promuovono la sintesi di glucosio; mentre l'altra funzione riguarda il controllo delle risposte infiammatorie ed immunitarie, riducendo queste risposte fisiologiche indotte da agenti lesivi per le cellule, proteggono l'organismo da una eccessiva attività di questa natura che potrebbe avere conseguenze deleterie, quindi i glucocorticoidi agiscono da antinfiammatori.
Il cortisolo è definito anche l'ormone dello stress, in quanto, come già accennato, viene prodotto dal corpo in condizioni di stress cronico per attivare una risposta organica in grado di contrastare l'azione dell'agente stressogeno come gli stati patologici, il digiuno, l'allenamento, interventi chirurgici, infortuni ecc.
Qualunque evento in grado di perturbare l'omeostasi cellulare o organica è considerato dal corpo come un agente stressogeno.
Di conseguenza la risposta mediata dai glucocorticoidi viene attivata in un numero elevatissimo di situazioni, tuttavia tale risposta si realizza solamente in condizioni di stress prolungato nel tempo. In pratica l'organismo risponde rilasciando questi ormoni quando lo stress si protrae nel tempo, cioè quando verifica che risposte di natura differente (il corpo ha diversi meccanismi per recuperare l'omeostasi e per rispondere a situazioni di emergenza) non sono sufficienti.
Un certo quantitativo di cortisolo viene naturalmente prodotto dal corpo seguendo un ritmo circadiano: la produzione sale la mattina presto per ridursi nelle ore successive. Questo equilibrio serve all'organismo per gestire le riserve energetiche necessarie al mantenimento della funzionalità quotidiana (in particolare per regolare la glicemia). Tuttavia questo ritmo è soggetto a considerevoli variazioni causate dall'incidenza di eventi esterni che alterano considerevolmente il metabolismo, ovvero gli agenti stressogeni.
Questi eventi possono determinare enormi cambiamenti nel ciclo del cortisolo, l'entità di queste variazioni è dettata dalla durata e dall'intensità con le quali si manifestano le alterazioni dell'omeostasi.
Uno stato infiammatorio è un processo di risposta all'alterazione dell'omeostasi di un tessuto, pertanto il rilascio di glucocorticoidi da parte dell'organismo è ampiamente incrementato dal verificarsi di un evento di questa natura. In questo caso l'azione di questi ormoni è necessaria a regolare la risposta infiammatoria, in quanto se troppo estesa può divenire più dannosa che utile.
I glucocorticoidi sono sostanze lipofile e diffondono nel citosol attraverso la membrana cellulare, legandosi a specifici recettori (GR). Il legame con l'ormone determina l'attivazione e dunque un cambio di conformazione nel recettore, che viene traslocato all'interno del nucleo dove dimerizza a seguito dell'interazione con altri complessi e si lega a specifiche sequenze nucleotidiche promotrici dell'attivazione di geni di cui regola l'espressione. Così i glucocorticoidi agiscono da fattori di trascrizione, stimolando cosi la trascrizione di determinati geni e la sintesi di specifiche proteine nel citoplasma, in particolare la lipocortina-1 la cui attività principale è quella di inibire la fosfolipasi A2, enzima responsabile del primo passaggio nella sintesi di eicosanoidi pro infiammatori a partire dall'acido arachidonico.
Inoltre i glucocorticoidi agiscono inibendo l'attivazione di altri geni, in particolare NFkB, proteina responsabile dell'attivazione di numerosi mediatori dell'infiammazione. L'inibizione dell'attività della fosfolipasi A2 comporta una diminuzione della produzione di prostaglandine e di leucotrieni, fattori determinanti l'instaurazione di un processo infiammatorio.
I glucocorticoidi stimolano la gluconeogenesi e la lipolisi, sono pertanto sostanze iperglicemizzanti ma al tempo stesso cataboliche per le proteine (in quanto la gluconeogenesi si attua anche attraverso il catabolismo proteico). In ogni caso lo stimolo alla produzione di insulina, correlato all'iperglicemia annulla l'effetto lipolitico, facendo in modo che il bilancio finale sia di aumento dei depositi di grasso.
Oltre ad un aumentato catabolismo della massa muscolare, questi ormoni determinano un aumentato catabolismo, dei tessuti linfatici e dei tessuti connettivi, con conseguente demineralizzazione delle ossa e possibili manifestazioni di osteoporosi.
Tra i numerosi effetti collaterali negativi conseguenti ad una eccessiva presenza di glucocorticoidi vi è:
Il cortisolo viene definito anche l'ormone dello stress, in quanto viene prodotto in maggiori quantità in seguito all' aumento di condizioni di stress psico-fisico come l'allenamento, gli stati patologici, il digiuno, interventi chirurgici, infortuni ecc.
All'interno del corpo umano gli effetti di questi ormoni sono molteplici e non si limitano solamente a ridurre la risposta immunitaria, ma in quanto ormoni secreti in risposta a situazioni di stress svolgono numerose azioni utilizzate dall'organismo per garantire innanzitutto il funzionamento degli organi vitali in situazioni di emergenza come nell'ipoglicemia.
Tra queste azioni rientra anche la proprietà dei glucocorticoidi di modulare la produzione di altri ormoni.
Le interazioni dei glucocorticoidi con gli altri ormoni dimostrano ancora una volta come sia importante per la salute e soprattutto per l'efficienza fisica, controllare i livelli di questi ormoni, che, se in eccesso, promuovono numerosi effetti deleteri per il corpo.
Dal punto di vista terapeutico i glucocorticoidi sono una classe di sostanze di natura ed attività simile ai suddetti ormoni, che vengono utilizzati per le loro accertate attività antinfiammatorie ed immunosoppressive.
Sono definiti anche farmaci antinfiammatori steroidei (FAS), per la loro struttura molecolare caratterizzata dalla presenza del nucleo steroideo.
Il principale impiego di questa classe di sostanze è appunto l'intervento antinfiammatorio in condizioni di infiammazione cronica non trattabile con FANS. Oltre all'impiego come sostituti degli ormoni biologici in particolari condizioni in cui vi è una ridotta produzione degli stessi come nelle insufficienze surrenali, questi farmaci sono usati anche nel trattamento di patologie reumatiche, allergiche, asma, malattie infettive, patologie oculari, cutanee, epatiche, trombocitopenia.
Vengono inoltre usati nelle terapie immunosoppressive, in caso di trapianti e patologie autoimmuni.
L'impiego di questi farmaci risulta particolarmente ricco di effetti collaterali infatti, in seguito a terapie a base di glucocorticoidi si possono riscontrare i seguenti effetti:
Visti gli importanti effetti antinfiammatori sono stati studiati un gran numero di composti sintetici strutturalmente correlati ai glucocorticoidi divenuti poi FAS (farmaci antinfiammatori steroidei), con lo scopo di produrre farmaci con maggiore attività terapeutica e minori effetti collaterali.
Le modalità di somministrazione di questi farmaci sono le più disparate e vanno dai prodotti parenterali da somministrare per via intramuscolare, tramite iniezioni locali (infiltrazioni) o per via endovenosa, ai prodotti orali e rettali, ai prodotti per uso topico quali pomate, spray e colliri. Le numerose forme farmaceutiche sono state create per garantire un intervento terapeutico e ridurre il più possibile i numerosi effetti collaterali precedentemente evidenziati.
In seguito all'osservazione di un marcato aumento nell'assunzione dei corticosteroidi da parte degli atleti, non motivato da esigenze terapeutiche, le autorità sportive hanno imposto severe restrizioni al loro impiego.
L'assunzione di glucocorticoidi è proibita prima di una competizione tranne che per uso locale per il trattamento otoiatrico, oftalmologico e dermatologico, per inalazione per il trattamento dell'asma e della rinite allergica e per iniezioni locali o intrarticolari.
L'uso sistemico dei glicocorticoidi è vietato nei casi in cui questi ultimi vengano somministrati per via orale, rettale o attraverso iniezione endovenosa o intramuscolare. In caso di necessità medica, sono consentite iniezioni locali ed intra-articolari ma è necessario presentare documentazione che ne specifichi l'uso.
Sono in pratica possibili quelle forme di utilizzo che non comportano una diffusione sistemica dei FAS, in quanto si ritiene che l'uso locale non alteri le prestazioni, mentre l'uso sistemico invece sì.
Se ne fa uso improprio nello sport per ottenere effetti ergogenici soprattutto negli sport di endurance come il ciclismo: l'incremento delle disponibilità di glucosio e di acidi grassi per produrre energia migliorano le capacità di resistenza, inoltre l'effetto antinfiammatorio ritarda l'insorgenza dell'affaticamento.
Tuttavia a lungo andare l'uso di queste sostanze tende a ridurre le capacità atletiche a causa dei numerosi effetti collaterali. Il loro uso ed abuso è inoltre una conseguenza della volontà di curare ostinatamente gli stati infiammatori e come terapia analgesica necessaria a combattere il dolore e l'infiammazione conseguenti a traumi articolari.
La reale efficacia dei glucocorticoidi come ergogeni è tuttora dibattuta nel panorama scientifico, resta il fatto che gli atleti possono usare queste sostanze per due motivi:
In entrambi i casi un uso eccessivo di queste sostanze produce i numerosi effetti collaterali elencati precedentemente. Bisogna inoltre tenere presente che alcuni degli effetti collaterali derivanti dall'uso dei FAS viene accentuato dallo stress fisico indotto dalla pratica sportiva, in particolare dalla pratica di sport di endurance in quanto questo tipo di attività tende ad innalzare i livelli di produzione endogena di glucocorticoidi che quindi si sommano a quelli introdotti esogenamente.
Per questa ragione tutti gli effetti collaterali vengono accentuati in caso di elevato sforzo fisico, con conseguenze decisamente pesanti per l'atleta che si sottopone a questo tipo di terapia, a prescindere dal fatto che abbia o meno lo scopo di incrementare la propria performance.
Riduzione dell'attività del sistema immunitario, demineralizzazione ossea, perdita di massa muscolare e stati di affaticamento cronico sono gli effetti negativi indotti dai glucocorticoidi più importanti per uno sportivo, è ovvio che questi effetti riducono le capacità dell'atleta e non di certo le migliorano.
Inoltre bisogna considerare che l'overtraining (stato di affaticamento cronico indotto da eccessivo allenamento) è caratterizzato anche dall'eccessiva produzione di cortisolo, lo stesso ormone da cui derivano i FAS, infatti l'overtraining si presenta in condizioni di eccessivo stress e tra i suoi sintomi rientrano diversi degli effetti collaterali riscontrabili dall'uso di questo tipo di sostanze. Ciò dimostra che utilizzare glucocorticoidi determina situazioni simili all'overtraining, quindi condizioni di scarsa efficienza fisica per un atleta da evitare il più possibile.
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L'effetto antinfiammatorio viene sfruttato per trattare le infiammazioni articolari indotte dalla pratica sportiva stessa: tendiniti, artriti, osteoartriti, periartriti ecc., ed anche per trattare le infiammazioni dell'apparato respiratorio che causano broncocostrizione e difficoltà respiratorie, in particolare l'asma.
Quanto detto riguardo i FANS e la prassi degli atleti di allenarsi e gareggiare sotto l'azione di antinfiammatori per non sentire i fastidi degli infortuni in essere, è altrettanto vero anche per l'utilizzo dei glucocorticoidi, ma in questo caso i rischi sono ancora maggiori, in quanto questi farmaci hanno azione antinfiammatoria più marcata dei primi, di conseguenza presentano anche rischi maggiori. Inoltre, come già detto, vi è anche un maggior numero di effetti collaterali, quindi utilizzando questa classe di sostanze i pericoli sono ovviamente maggiori.
I glucocorticoidi si possono suddividere in diverse classi a seconda della durata d'azione:
I glucocorticoidi di sintesi, come già detto, sono stati creati per avere le proprietà del cortisone ma con minori effetti collaterali ed anche differente durata d'azione.
Riguardo ai possibili effetti collaterali bisogna puntualizzare che i glucocorticoidi hanno anche parziale attività mineralcorticoide, causa di ritenzione idrica, ipertensione ed edema.
Questi effetti collaterali sono causati dal fatto che queste sostanze hanno una certa affinità anche per i recettori mineralcorticoidi. Limitare questo tipo di attività è uno dei motivi che hanno portato alla sintesi di nuovi FAS, mentre aumentare l'affinità per i recettori dei glucococrticoidi ne potenzia l'azione e questa è la seconda ragione che ha portato a sviluppare nuovi composti, inoltre cambiare la durata d'azione attraverso opportune modifiche strutturali è il terzo vantaggio ottenibile con queste nuove sostanze di sintesi.
I glucocorticoidi di sintesi pertanto possiedono affinità differenti per il recettore per i glucorticoidi e per il recettore per i minaralcorticoidi rispetto al cortisolo, inoltre hanno una durata d'azione diversa.
Modificando la struttura del cortisolo è possibile creare sostanze con differente affinità con i recettori glucocorticoidi e mineralcorticoidi. Sfruttare al meglio questa differente affinità consente di ottenere farmaci maggiormente efficaci, riducendo una parte dei possibili effetti collaterali.
Inoltre ulteriori modificazioni consentono di modulare la durata d'azione dei composti, rendendoli più idonei per trattare particolari patologie e per essere usati in particolari formulazioni.
La tabella sottostante evidenzia appunto il rapporto attività antinifiammatoria /attività mineralcorticoide di diverse sostanze.
Definendo la potenza farmacologica del cortisolo pari a 1 si possono identificare le seguenti azioni:
| Glucocorticoide di sintesi | Azione anti-infiammatoria | Azione mineral-corticoide |
|---|---|---|
| Cortisolo | 1 | 1 |
| Cortisone | 0.8 | 0.8 |
| Prednisone | 4 | 0.5 |
| Prednisolone | 5 | 0.5 |
| Metilprednisolone | 5 | 0 |
| Meprednisone | 5 | 0 |
| Triamcinolone | 5 | 0 |
| Parametasone | 10 | 0 |
| Fluprednisolone | 10 | 0 |
| Betametasone | 30 | 0 |
| Desametasone | 30 | 0 |
Come già accennato i glucocorticoidi hanno diverse attività:
Il cortisone è uno degli ormoni glucocorticoidi prodotti naturalmente dal corpo umano. Questa sostanza è stato il primo FAS ad essere utilizzato per le terapie sostitutive, antinfiammatorie ed immunosoppressive. La sua durata d'azione è breve.
Il cortisone è particolarmente noto agli sportivi in quanto in caso di infiammazioni articolari croniche recidive a tutti i trattamenti, la terapia più estrema risulta l'infitrazione di cortisone, ossia iniezioni locali di cortisone direttamente nel tessuto infiammato. Questo tipo di terapia risulta particolarmente pieno di rischi in quanto in seguito a questo tipo di trattamento si sono verificati i seguenti effetti aversi in sede di iniezione:
Tutto ciò oltre ai già noti effetti sistemici che tuttavia si presentano in forma minore rispetto ad una assunzione sistemica del farmaco. Per questa ragione si considera questo tipo di intervento sfiammante particolarmente dannoso e la reale utilità è tuttora messa in discussione.
A volte anziché usare il cortisone per le iniezioni locali sono preferiti glucococorticoidi a più lunga durata d'azione come il prednisolone ed il >metilprednisolone.
Il prednisolone è uno dei farmaci di prima scelta nelle terapie con glucococrticoidi. Viene utilizzato sia come farmaco ad azione sistemica, tramite iniezioni, come nel caso di artrite reumatoide, terapia immunosoppressiva, insufficienza surrenalica ecc, ma anche come medicinale per uso oftalmico tramite colliri, viene usato anche come prodotto orale, inoltre questo FAS viene utilizzato anche per le infiltrazioni in caso di infiammazioni articolari gravi.
Il prednisolone ha una durata d'azione maggiore del cortisone e viene somministrato in diverse forme: libero, acetato, emisuccinato, fosfato, tebutato. A seconda della molecola a cui viene legato cambia la durata della sua azione, in quanto per divenire attivo deve essere rilasciato tramite idrolisi enzimatica.
Secondo i risultati di due diversi studi (Arlettaz) il prednisolone sarebbe in grado di incrementare le capacità di endurance se preso cronicamente tutti i giorni per una settimana prima del test, mentre non porta gli stessi benefici se utilizzato solamente in acuto con un'unica dose prima della prova. Questi risultati sono la riprova che l'uso a breve termine di glucocorticoidi garantisce un effetto ergogeno ed è pertanto corretto inserirli nella lista delle sostanze dopanti.
Il metilprednisolone è un derivato del prednisolone maggiormente attivo e venduto in Italia con il nome di Medrol.
Il prednisone è un FAS a breve durata d'azione commercializzato come Deltacortene, generalmente assunto per via orale, ma attivo anche tramite iniezioni. Questa sostanza viene utilizzata principalmente per il trattamento dell'artrite reumatoide, così come tutti i FAS ad uso sistemico.
Il prednisone non possiede di per sè un'attività biologica, ma diviene attivo nell'organismo in quanto subisce una rapida conversione a prednisolone, metabolita attivato dello steroide, provvisto di elevata attività antiinfiammatoria. La sua particolare struttura lo rende maggiormente stabile e ne consente la somministrazione orale.
Alcuni studi su questa sostanza (Le pance) evidenziano che l'assunzione di 50 mg per una settimana prima di una prova di endurance riesce realmente a migliorare la prestazione degli atleti. Anche in questo caso si ha la conferma che i glucocorticoidi per uso sistemico hanno reali effetti dopanti e pertanto è giusto che siano vietati dalle norme antidoping.
Il betametasone è il FAS ad uso topico maggiormente utilizzato, è contenuto in numerose pomate e colliri come antinfiammatorio locale usato per eczemi, punture di insetto, pruriti, allergie da contatto, psoriasi, alopecia e qualunque altra cosa irriti la cute, però è utilizzabile anche per via sistemica tramite somministrazione orale ed iniezioni. Questo glucocorticoide presenta una lunga durata d'azione e viene prescritto per trattare un numero elevatissimo di patologie: infiammazioni osteoarticolari, asma, allergie, shock anafilattico, terapie post operatorie, edemi insufficienza surrenalica ecc.
L'ampio utilizzo deriva dalla sua minore attività mineralcorticoide, maggiore attività glucoccorticoide e maggiore durata d'azione rispetto al cortisone.
Anche il betametasone viene utilizzato per trattare le infiammazioni causate dalla pratica sportiva ed è utilizzabile per le infiltrazioni articolari.
Il deflazacort è un pro farmaco contenuto nel Deflan, assunto oralmente viene rapidamente assorbito al livello intestinale e metabolizzato nei suoi metaboliti attivi.
Presenta attività simile al prednisolone, ma con un efficacia circa 10-20 volte superiore.
I numerosi effetti collaterali delle terapie convenzionali con corticosteroidi sistemici, hanno spinto verso la ricerca di nuovi principi attivi. Il deflazacort, nato su questa scia, sembra poter ridurre alcune reazioni avverse come osteoporosi e perdita di massa magra.
Ruolo fisiologico nel regolare il metabolismo e modulare la risposta infiammatoria
Meccanismo d'azione mediante legame ai recettori nucleari e modulazione genica
Effetti collaterali come alterazioni ormonali, inibizione immunitaria e complicanze metaboliche
L’articolo analizza il ruolo dei glucocorticoidi, illustrandone gli effetti fisiologici, i meccanismi d’azione e i rischi associati, soprattutto nell’impiego sportivo. Vengono evidenziati aspetti relativi a metabolismo, risposta infiammatoria e sicurezza, integrando termini chiave per una corretta contestualizzazione.