Con l'acronimo FANS si intende l'insieme delle sostanze ad azione antinfiammatoria, analgesica ed antipiretica con struttura molecolare non steroidea.
Queste sostanze competono con l'acido arachidonico nel legare la ciclossigenasi (COX), enzima responsabile del primo passaggio nella produzione di numerose molecole coinvolte nel processo infiammatorio (flogosi).
La cosiddetta cascata dell'acido arachidonico è alla base dei processi infiammatori, infatti dall'acido arachidonico il corpo produce i cosiddetti eicosanoidi: prostaglandine, prostacicline, leucotrieni e trombossani. Queste sostanze sono coinvolte nei processi cellulari di difesa e riparazione, di conseguenza sono prodotte ogni qual volta uno stimolo esterno (infezione, danno meccanico, stress termico o chimico ecc. ) tende a danneggiare un determinato tessuto.
I FANS sono il principale strumento medico per contrastare l'infiammazione.
Queste sostanze hanno la comune attività di ridurre la produzione di derivati dell'acido arachidonico inibendo l'attività di un enzima specifico, la ciclossigenasi, responsabile del primo passaggio del metabolismo del suddetto acido grasso.
I FANS hanno, come già detto, proprietà antinfiammatorie, antipiretiche, analgesiche.
I numerosi effetti biochimici di queste sostanze determinano i diversi possibili impieghi terapeutici di questi farmaci.
Vengono infatti utilizzati nel trattamento di patologie reumatiche e non reumatiche quali l'artrite reumatoide e l'osteoartrite, ma anche tendiniti, borsiti, e comunque in tutte quelle manifestazioni a carico dell'apparato muscolo-scheletrico sostenute dalla presenza di fenomeni di tipo infiammatorio.
Inoltre vengono impiegati come antalgici e quindi prescritti per alleviare dolori di lieve o media intensità, specialmente quando la sensazione dolorifica è associata alla presenza di processi infiammatori: sono infatti in grado di sedare dolori muscolari, dolori da post-partum, dolori conseguenti all'effettuazione di piccoli interventi chirurgici come le estrazioni dentali, possono rendersi utili in caso di cefalee, dolori mestruali ecc, per questo vengono utilizzati nel trattamento di artriti, osteoartriti, dolori muscolo scheletrici, cefalee, dolori reumatici, stati influenzali, dolori postoperatori, gotta ecc.
Gli atleti utilizzano questi farmaci per alleviare fastidi causati da traumi, per ridurre i sintomi di infiammazioni muscolari, tendinee, ossee ed articolari.
L'eccessivo uso e l'uso cronico di antinfiammatori può portare a diversi effetti collaterali quali:
I FANS si suddividono in diverse classi in base alla loro struttura chimica:
I FANS non rientrano nelle classi delle sostanze vietate dalle norme antidoping, pertanto gli sportivi possono usarli senza incorrere in squalifiche. Queste sostanze sono usate infatti abitualmente anche dagli atleti per alleviare infiammazioni, infortuni e dolori acuti causati dalla pratica sportiva.
La terapia antinfiammatoria per guarire dagli infortuni, che dovrebbe essere seguita solo per 5 / 8 giorni, spesso viene protratta per diverse settimane. L'uso continuativo così prolungato di antinfiammatori molte volte instaura gli effetti collaterali precedentemente descritti, in particolare sono i problemi gastrici i primi a manifestarsi. Tuttavia l'atleta cerca di guarire rapidamente dall'infortunio a discapito della salute del resto del corpo.
Da ricerche condotte in diversi paesi emerge in forma chiara che esiste un ampio uso di FANS, in particolare della nimesulide, da parte degli atleti a livello modiale, ciò si verifica anche in Italia, tuttavia mancano dati specifici sui dosaggi impiegati, sulla durata del trattamento e sull'appropriatezza d'impiego.
Se l'effetto analgesico è già riscontrabile nelle ore successive all'assunzione del FANS, la situazione in merito all'azione antinfiammatoria invece è molto diversa, infatti possono essere necessarie anche diverse settimane di terapia con FANS per trattare stati di flogosi derivanti da traumi ed infortuni causati dalla pratica sportiva, in particolare quando l'infiammazione viene cronicizzata i tempi di guarigione divengono lunghi e di conseguenza anche l'intervento terapeutico, comportando ovviamente un maggior rischio di comparsa degli effetti collaterali.
Spesso gli atleti fanno un uso eccessivo di antinfiammatori per poter gareggiare anche in condizioni fisiche non ottimali. Molti sportivi prendono FANS per poter competere o anche semplicemente allenarsi anche in presenza di dolori, infiammazioni articolari, traumi ecc.
L'uso scorretto di questi farmaci può portare a gravi danni per la salute: fare attività fisica ed addirittura gareggiare sotto l'azione di FANS riduce la percezione del dolore, di conseguenza un atleta non sente il fastidio di un eventuale infortunio, ma non ha risolto l'evento, semplicemente non ne avverte gli effetti, di conseguenza è portato a sforzare oltremisura la zona infortunata rischiando di peggiorare la situazione.
Generalmente uno stato infiammatorio promuove sensazioni di dolore ogni qualvolta viene sollecitata l'area infiammata, sotto l'effetto dei FANS il dolore non viene percepito e l'atleta sforza l'area in questione incrementandone così il disturbo, che verrà nuovamente percepito come tale allo svanire degli effetti del farmaco. Oltre a questi problemi l'abuso di antinfiammatori può portare agli effetti collaterali precedentemente descritti. Utilizzare antinfiammatori per favorire la guarigione da infortuni, traumi, contusioni, tendiniti ecc, risulta corretto da un punto di vista terapeutico, tuttavia sottoporsi ad ulteriori sforzi fisici sotto l'effetto di questi farmaci porta ad aggravare gli infortuni in essere.
Bisogna inoltre aggiungere che alcuni studi mostrano come l'utilizzo di FANS migliori le performance di endurance, attraverso meccanismi non ancora noti, anche per questo motivo alcuni atleti utilizzano antinfiammatori non steroidei prima delle competizioni.
Le prostaglandine agiscono anche nel sistema nervoso centrale, infatti sembra che aumentino l'attività gabaergica inibitoria del sistema nervoso, quindi l'azione degli anitinfiammatori, riducendo l'attività del sistema gabaergico, attiva il sistema nervoso. Inoltre le prostaglandine di tipo E riducono l'attività adrenergica, di conseguenza l'azione degli antinfiammatori anche in questo caso stimola il sistema nervoso potenziando l'attività adrenergica. Questi effetti possono dare possibili benefici, ancora da dimostrare, anche in termini di capacità fisiche.
Bisogna infine ricordare che i processi infiammatori sono alla base anche dell'ipertrofia muscolare e dei processi di adattamento agli sforzi dell'apparato muscolo scheletrico, quali per esempio la produzione di collagene, l'attivazione delle fibre satellite muscolari, la sintesi di proteine contrattili, pertanto un utilizzo cronico di antinfiammatori potrebbe ridurre questi processi come appunto i possibili incrementi di tessuto muscolare indotti dall'allenamento e l'incremento della resistenza tendinea, infatti anche alcuni studi scientifici hanno effettivamente riscontrato che l'uso continuativi di FANS riduce questi adattamenti.
L'acido acetilsalicilico è il principale FANS della classe dei salicilati.
Il nome aspirina è nato come marchio commerciale coniato dalla Bayer, che per prima produsse questo farmaco, ma è diventato nel tempo il nome generico della sostanza.
Il termine "aspirina" deriva dall'unione di due elementi distintivi. Da un lato, la lettera "A" fa riferimento al gruppo acetile dell'acido acetilsalicilico, il principio attivo contenuto nel farmaco; dall'altro, la parte "spir" trae origine dalla pianta Spiraea ulmaria, conosciuta anche come "salicifolia", dalla quale in passato veniva isolato il principio attivo, vale a dire la salicina. Questo nome fu creato dalla Bayer verso la fine del XIX secolo, con l'intento di sviluppare un marchio riconoscibile e distintivo.
L'aspirina è l'unico inibitore irreversibile della ciclossigenasi, questa proprietà rende questa sostanza, se presa cronicamente, in grado di ridurre la produzione a lungo termine di trombossano nelle piastrine, riducendo così le proprietà coagulanti del sangue e rendendolo più fluido. Pertanto l'acido acetilsalicilico viene prescritto a bassi dosaggi (la cardioaspirina a 100mg) per ridurre il rischio d'infarti ed ad alti dosaggi dopo un attacco cardiaco acuto. Secondo alcuni studi l'utilizzo per diversi anni di aspirina a basso dosaggio (75 mg) riduce anche la comparsa di alcune forme di tumori.
Gli effetti collaterali più indesiderati, specialmente ad alti dosaggi per assunzione a stomaco vuoto, riguardano il tratto gastrointestinale, dove si possono avere ulcere ed emorragie. Il meccanismo di azione coinvolge la riduzione della sintesi di sostanze che proteggono la mucosa gastrica. Per ridurre questi effetti spesso vengono aggiunti composti di natura basica, od ad effetto tampone, nonché associati farmaci ad effetto gastroprotettivo o/e inibitori della pompa idrogenionica cellulare, o inibitori della secrezione cloridrica simili. Un altro effetto collaterale sgradito, dovuto proprio alle proprietà anticoagulanti, è l'aumento della perdita di sangue nelle donne durante le mestruazioni e il rischio di emorragia critica postoperatoria.
L'intossicazione da salicilati può dare iperventilazione, palpitazioni, nausea, vomito, sudorazione, sete e confusione mentale, fino ad arrivare in caso di intossicazione grave a convulsioni, coma e morte per insufficienza respiratoria. Inoltre l'uso di aspirina aumenta il rischio di emorragie, sanguinamenti ed epistassi.
L'aspirina viene presa dagli atleti in associazione alla caffeina come ergogeno prima di una competizione nelle attività di endurance. Questa particolare associazione determina un effetto ergogeno sinergico e termogenico in quanto rende il corpo metabolicamente più attivo, liberando una maggior quantità di substrati energetici per eseguire attività fisica. I dosaggi generalmente utilizzati sono di 200 / 400 mg di caffeina, 250 / 500 mg di aspirina.
Un altro beneficio che l'aspirina dà agli atleti è quello di fluidificare il sangue e migliorare la resa energetica riducendo l'aggregazione piastrinica. L'attività fisica prolungata tende ad aumentare la viscosità del sangue riducendo le capacità dell'atleta di ossigenare i muscoli. L'acido acetilsalicilico assunto prima di una prestazione previene questo effetto e come conseguenza favorisce anche l'elasticità dei tessuti muscolari per effetto di una maggiore perfusione ematica. Questi effetti permettono ad un atleta di sostenere meglio uno sforzo di resistenza e riducono anche il rischio di possibili infortuni conseguenti alla rigidità dei muscoli.
L'aspirina generalmente non viene utilizzata come attenuatore del dolore in quanto il suo effetto analgesico è blando rispetto ad altri farmaci, pertanto per ridurre il dolore in caso di infortunio vengono preferiti FANS più forti.
L'ibuprofene è un FANS ad attività moderata contenuto anche in numerosi prodotti da banco come Moment, Buscofen e Brufen.
Questo principio attivo viene utilizzato per il trattamento dei dolori lievi o moderati ed è tollerato bene a livello gastrico. Questa sostanza appartiene alla classe degli arilpropionici. Viene assorbito rapidamente per via orale e la sua attività dura circa 2/4 ore.
A bassi dosaggi (200 / 400 mg ) è un blando antinfiammatorio e viene utilizzato come analgesico, a dosaggi più elevati si utilizza nel trattamento dell'artrite reumatoide, osteoartriti e periartriti.
Alcuni atleti prendono l'ibuprofene (generalmente alla dose di 400 mg) prima di una competizione per ridurre la sensazione di fatica nelle prove di resistenza.
In particolare sono gli atleti di prove di resistenza sulla lunga distanza (maratone, triathlon ecc) ad usare questa sostanza per arrivare meglio alla fine della prova. Questi atleti arrivano a sentire i dolori muscolari dovuti al lungo sforzo nelle fasi finali delle competizioni, di conseguenza utilizzano l'ibuprofene, per attenuare questi fastidi, permette di sostenere meglio le fasi finali della prova.
Tuttavia questa prassi porta a favorire l'insorgenza di infortuni o ad accentuare infortuni già in essere, in quanto, la ridotta percezione del dolore indotta dall'ibuprofene, porta l'atleta a sforzi maggiori, incrementando il sovraccarico dell'apparato locomotore e di conseguenza il rischio di comparsa di infortuni.
Infatti alcuni studi (Donnelv) condotti sull'utilizzo di questa sostanza prima di una prova di resistenza evidenziano come gl>i atleti che la utilizzano presentano una maggiore concentrazione ematica di marker di danni muscolari (proteina C reattiva, CPK, citochine ecc). Inoltre questi soggetti, prendendo l'ibuprofene anche dopo l'esercitazione, non presentano particolari benefici in termini di recupero nelle fasi successive al test.
Secondo questi studi pertanto, l'utilizzo di ibuprofene prima e dopo di una prova di endurance non porta particolari benefici ed aumenta il grado di affaticamento muscolare. Bisogna aggiungere che l'utilizzo di ibuprofene dopo attività intensa può ridurre i dolori muscolari indotti dall'allenamento ma non accelera i tempi di recupero, pertanto è utile in caso di gare ravvicinate per avvertire meno l'affaticamento ma non accelera il recupero.
Essendo un antinfiammatorio con attività moderato, l'ibuprofene non si dimostra neanche particolarmente efficace nel trattamento degli infortuni per i quali risultano più efficaci altri FANS quali diclofenac, piroxicam, sulfindac e nimesulide.
Il naprossene è un altro analgesico, antinfiammatorio da banco contenuto in Aleve e Momendol (dosati a 220 mg), ha la stesso profilo farmacologico e le stesse indicazioni dell'ibuprofene, ha però attività più lunga (circa 12 ore) ed è generalmente ben tollerato a livello gastrico. Questa sostanza viene utilizzata come analgesico alla dose di 220 mg e come antinfiammatorio alla dose di 500 mg due o tre volte al giorno.
Il naprossene viene usato dagli atleti come l'ibuprofene in quanto hanno un profilo farmacologico simile, pertanto rimane un farmaco di seconda scelta per trattare infortuni, in quanto nimesulide, diclofenac ed altri risultano maggiormente efficaci. L'utilizzo prima delle competizioni riduce la sensazione di dolore ma non migliora il recupero come già detto per l'ibuprofene.
L'indometacina è un derivato dell'acido acetico contenuto nel Metacen, è un potente antinfiammatorio più tossico ma più efficace di aspirina e ibuprofene, non viene utilizzato come analgesico o per le infiammazioni minori, si utilizza nel trattamento di artrite reumatoide ed infiammazioni importanti.
somministrata sia oralmente alla dose di 25 / 50 mg due o tre volte al giorno sia tramite iniezione intramuscolare con 50 mg due volte al giorno. Le iniezioni sono particolarmente efficaci come antidolorifico e vengo spesso scelte come intervento prima di una competizione, quando un atleta è afflitto da dolori articolari ma vuole comunque competere.
Il diclofenac è contenuto nel Voltaren ed ha attività più potente dell'indometacina, viene utilizzato per le patologie infiammatorie croniche ed in fase acuta negli infortuni dell'apparato muscoloscheletrico. Questa sostanza viene somministrata sia tramite pastiglie (50 mg due o tre volte al giorno) che con iniezioni (75 mg una o due volte al giorno). Esistono anche creme e gel a base di questa sostanza.
Il doclofenac risulta però particolarmente epatotossico e nefrotossico, inoltre presenta anche una discreta attività gastrolesiva, per ridurre gli effetti collaterali, in particolare la sua gastrolesività, viene preferita la somministrazione intramuscolare. Inoltre sembra che questa sostanza come gli inibitori selettivi della COX2 aumenti l'incidenza di rischio di infarto del miocardio.
Il diclofenac è la prima scelta tra gli atleti afflitti da infortuni per attenuare i dolori che ne seguono, viene preso per recuperare dagli infortuni, per attenuarne i fastidi, per allenarsi e gareggiare anche in caso della presenza di dolori acuti. Tale pratica come anticipato risulta particolarmente pericolosa in quanto l'atleta non sentendo il dolore tende a sforzare la zona infortunata, rischiando così di aggravare l'infortunio.
Gli atleti spesso utilizzano anche i gel per somministrazioni topiche (spalmando il gel ogni due o tre ore) su zone infiammate o contuse, tuttavia tale pratica non sembra essere particolarmente efficace e si dimostra utile solamente per trattare i dolori particolarmente lievi. Ovviamente l'uso topico riduce drasticamente il rischio di insorgenza di effetti collaterali, in quanto una bassissima percentuale della sostanza entra in circolo e va ad agire sugli organi sede degli effetti collaterali (rene, stomaco, fegato e cuore). Gli infortuni più comunemente trattati con creme a base di diclofenac sono le contusioni, le borsiti e le tendiniti come le epicondiliti.
Il ketorolac è un potente analgesico e blando antinfiammatorio contenuto nel Tora-dol. Viene utilizzato per via intramuscolare nel trattamento del dolore come alternativi agli oppioidi. Rispetto agli oppioidi non dà tolleranza, dipendenza e depressione del sistema respiratorio, tuttavia risulta particolarmente gastrolesivo (è stato anche fatale in alcuni casi), in misura maggiore degli altri FANS e può dare tossicità renale. Per questi suoi effetti avversi è utilizzato solo per il trattamento a breve termine del dolore. Oralmente viene utilizzato nella terapia del dolore acuto alla dose di 5 /10 mg (massimo per 5 giorni) e per via parenterale con dosaggi maggiori (10 mg ogni 4 / 6 ore, per massimo 2 giorni) nel trattamento del dolore postoperatorio.
Gli atleti utilizzano il ketorolac per trattare i dolori acuti causati da traumi ed infortuni sportivi vari. Tuttavia è importante ripetere quanto già detto: vista la sua elevata grastolesività non è opportuno utilizzare questo farmaco oltre i 5 giorni in caso di somministrazioni orali ed oltre i 2 giorni nel caso di iniezioni.
Il Sulindac è contenuto nel Clinoril, è un profarmaco convertito nel corpo attraverso una riduzione nella forma attiva. Questa sostanza appartiene alla classe dell'indometacina ed ha attività analgesica comparabile ad essa, però, rispetto a quest'ultima, sembra essere meno tossico. In uno studio (Walker) si è dimostrato più efficace dell'ibuprofene nel favorire il recupero da infortuni articolari.
Il piroxicam è contenuto nel Feldene. Ha una lunga durata d'azione (oltre 24 ore), e pertanto ha il vantaggio di poter essere somministrato giornalmente. Rispetto ad altri FANS comporta maggiori rischi gastrolesivi.
In uno studio (Santilli) il piroxicam si è dimostrato più efficace dell'ibuprofene nel trattamento di infortuni dovuti all'attività fisica, mentre in un altro studio simile (Heere) questo principio attivo si è dimostrato meglio tollerato di naprossene ed indometacina.
Il paracetamolo, contenuto nella tachipirina, è un analgesico antipiretico ma con scarse capacità antinfiammatorie, non presenta effetti collaterali quali nefrotossicità e gastrolesività se non con dosi molto alte, infatti viene dato anche ai bambini per attenuare gli stati febbrili.
Il paracetamolo è indicato come antipiretico nel trattamento sintomatico di affezioni febbrili, quali influenza, malattie esantematiche, affezioni acute del tratto respiratorio ecc, e come analgesico nelle cefalee, nevralgie, mialgie ed altre manifestazioni dolorose di media entità, di varia origine.
A volte viene erroneamente assunto da atleti inesperti ed abituati al fai da te come antinfiammatorio, ma come già detto presenta scarsissime proprietà antinfiammatorie.
Il paracetamolo si trova in alcuni prodotti contro i sintomi influenzali ed il mal di testa in associazione a caffeina ed aspirina, alcuni atleti utilizzano questi composti come blando stimolante da usare prima delle competizioni per migliorare la performance. Queste associazioni non presentano divieti secondo le norme anti-doping, tuttavia la reale efficace non è ben chiara. Gli utilizzatori, soprattutto ciclisti, affermano di sentire meno la fatica utilizzando prodotti di questo tipo.
La nimesulide, contenuta nell'Aulin, è il capostipite degli antinfiammatori selettivi per la COX2. In realtà è un inibitore "preferenziale" della COX-2 con selettività non elevata, tale caratteristica la colloca a metà strada tra i FANS classici non selettivi ed i COX-2 selettivi (celecoxib).
Presenta scarsi effetti collaterali a livello gastrico ma una certa epatotossicità e nofrotossicità, e recentemente, a causa di un uso sempre maggiore, questo particolare principio attivo è stato posto sotto regime sanitario con ricetta non ripetibile.
Attualmente è stato ritirato dal mercato di alcuni paesi europei e le agenzie di farmacovigilanza discutono ancora a livello comunitario come comportarsi riguardo l'utilizzo di questa sostanza, allo stato attuale si considera il profilo rischio / beneficio ancora favorevole. Viene spesso utilizzato per il mal di denti e nelle patologie infiammatorie croniche.
Attualmente sono scaduti i brevetti su questa sostanza e si trova in farmacia anche come generico, si trova generalmente in forma di compresse o granulato alla dose di 100 mg.
La nimesulide, secondo alcune statistiche, è il FANS maggiormente utilizzato dagli sportivi per trattare gli infortuni e le infiammazioni causate dalla pratica sportiva. L'uso corretto, per dose e per durata di questa sostanza da parte dell'atleta, conduce quasi sempre ad un rapido recupero e riporta gli sportivi ai consueti livelli atletici di performance. La durata del trattamento talvolta risulta prolungata oltre misura, ma giustificata, per situazioni traumatiche-infiammatorie, conseguenti a insulti ripetuti, tale pratica però comporta un aumento del rischio di comparsa di effetti collaterali.
Il ketoprofene è contenuto in diversi farmaci: Oki, Orudis, Fastum ecc. Questo principio attivo si trova in dosaggi che variano dai 25 ai 100 mg, in capsule o granulati. Questa sostanza ha struttura simile all'ibuprofene, sono entrambi derivati dell'acido arilpropionico, ma con attività antinfiammatoria ed analgesica maggiore.
Il ketoprofene è contenuto anche in diverse pomate per uso topico utilizzate in caso di contusioni e dolori articolari. Dal mese di gennaio 2011 i prodotti per applicazione cutanea a base di ketoprofene, sono disponibili in farmacia solo dietro presentazione di ricetta medica in quanto queste pomate presentano possibili rischi derivanti dall'esposizione alle lampade abbronzanti o al sole, anche quando il cielo è velato.
Secondo alcuni studi (Esparza) i cerotti transdermici a base di ketoprofene sembrano più efficaci del diclofenac in gel nel trattamento di infortuni sportivi di varia natura.
Il celecoxib e gli sltri farmaci menzionati sono inibitori selettivi della COX2 (ciclossigenasi tipo 2), usati nel trattamento delle infiammazioni croniche come l'artrite reumatoide.
L'enzima COX esiste in due forme: la prima costitutiva, cioè sempre presente, responsabile di quelle prostaglandine che servono per il mantenimento di certe funzioni cellulari come ad esempio la produzione di muco gastroprotettore nello stomaco, mentre la seconda forma (COX2) è definita inducibile, nel senso che viene prodotta solo in caso di insulto cellulare ed è responsabile della produzione degli eicosanoidi infiammatori, infatti è prodotta appunto nei processi di infiammazione.
Gli inibitori selettivi della COX2 legano in maniera specifica la seconda forma dell'enzima quindi hanno selettività per la produzione di agenti infiammatori ed una ridotta incidenza di alcuni degli effetti collaterali tipici dei FANS, in particolare una ridotta gastrolesività.
Questa classe di farmaci secondo molte ricerche presenta un certo rischio di incidenza di eventi cardiovascolari, per questa ragione il loro impiego in terapia è tuttora controverso.
Questi farmaci sono poco utilizzati dagli atleti in quanto meno reperibili, dato che sono sottoposti a regime sanitario maggiormente controllato. Il loro scarso utilizzo probabilmente è dovuto anche alla scarsa conoscenza dell'esistenza degli stessi nel settore sportivo.
Meccanismo d'azione I FANS inibiscono la ciclossigenasi (COX) riducendo la sintesi degli eicosanoidi infiammatori.
Effetti collaterali Uso prolungato o dosaggi elevati possono causare danni gastrici, renali ed epatici.
Implicazioni sportive L'uso degli FANS può mascherare il dolore, facilitando sforzi eccessivi e aggravando eventuali infortuni.
L'articolo analizza i FANS, farmaci antinfiammatori non steroidei, evidenziandone il meccanismo d'azione tramite l'inibizione della COX, le applicazioni terapeutiche e sportive, nonché i rischi correlati all'uso eccessivo, quali effetti collaterali a livello gastrointestinale, renale ed epatico.