L'insulina è un ormone peptidico sintetizzato nelle cellule β delle isole di Langerhans del pancreas, a partire da un precursore, la proinsulina. L'insulina è il fattore principale di regolazione dell'accumulo e del metabolismo dei substrati energetici introdotti con l'alimentazione.
Dopo un pasto, la secrezione di insulina facilita la captazione, l'utilizzazione e l'immagazzinamento di glucosio, lipidi e aminoacidi. Viceversa, una riduzione dei livelli insulinemici, determina la mobilizzazione delle riserve energetiche e la riduzione della captazione dei nutrienti ingeriti.
Le azioni dell'insulina riguardano il metabolismo di tutti e tre i principali substrati energetici:
e si esplicano principalmente a livello dei 3 tessuti:
In ciascuno di questi tessuti gli effetti anticatabolici e anabolici dell'insulina si potenziano a vicenda.
La tappa iniziale del meccanismo di azione dell'insulina consiste nel legame con uno specifico recettore, localizzato a livello della membrana citoplasmatica della cellula. Il recettore esplica 3 funzioni:
I recettori dell'insulina, inoltre, non sono localizzati solo nei tessuti insulinodipendenti, ma anche nei tessuti non insulino-dipendenti, dove l'ormone probabilmente esercita un effetto anabolico progressivo.
I tessuti insulino-dipendenti rappresentano quel gruppo di tessuti che, in condizioni normali, sono direttamente sensibili all'attività dell'insulina, per captare rilevanti quantità di glucosio e per avviare i processi anabolici. In assenza di questo ormone, normalmente tali tessuti non sono in grado di assorbire glucosio in quantità elevate. Bisogna far presente tuttavia che questi tessuti non sono propriamente "dipendenti" dall'insulina, poiché riescono a captare efficientemente il glucosio anche in sua assenza, pertanto sarebbe più corretto adoperare in questo senso il termine "insulino-sensibili" (di fondamentale importanza per la sensibilità all'insulina è la presenza al loro interno dei trasportatori di glucosio di tipo 4).
Tra recettore insulinico e il suo ligando esiste una "cooperazione negativa", ovvero l'aumento dell'occupazione dei recettori comporta una riduzione dell'affinità degli stessi verso altre molecole d'insulina. Una caratteristica fondamentale della regolazione dell'attività del recettore insulinico è quindi la sua suscettibilità alla concentrazione dell'insulina nell'ambiente. In condizioni di iperinsulinemia (come avviene nell'obesità), il numero dei recettori per l'insulina si riduce (down regolation), mentre l'effetto opposto (up-regolation) si verifica in condizioni di ipoinsulinemia (stati di denutrizione). Tali variazioni agiscono sulle concentrazioni di membrana dei recettori.
Alcuni secondi dopo il legame insulina-recettore, si verifica la traslocazione dei trasportatori di glucosio da un pool intracellulare, alla membrana citoplasmatica e viene stimolata la loro attività ciclica.
In generale, i tessuti insulino-dipendenti sono tre:
Questi tessuti sono definiti insulino-dipendenti, perché presentano all'interno delle loro cellule una maggiore distribuzione dei GLUT-4. Verranno menzionati i primi due, perché rappresentano i principali siti di scorta energetica dipendenti dall'azione dell'insulina (immagazzinando rispettivamente glicogeno e trigliceridi). Spesso anche il fegato (altro importante sito di scorta energetica di glucidi) viene denominato insulino-dipendente, ma in realtà non lo è direttamente. Il fegato, nonostante sia influenzato dall'insulina, non è direttamente insulino-sensibile, poiché legato principalmente ai GLUT-2, i trasportatori di glucosio la cui azione non è direttamente dipendente dalla presenza dell'ormone. È impropriamente considerato un tessuto insulino-dipendente, poiché sensibile direttamente alla concentrazione plasmatica di glucosio; tuttavia quest'ultima è strettamente influenzata dalla presenza o assenza dell'insulina. Inoltre alcuni enzimi del fegato, necessari per la fosforilazione e per la glicolisi, sono modulati dall'insulina. Per questo motivo il fegato è un organo profondamente influenzato, ma non dipendente dall'insulina.
Anche gli apparati muscolari, sotto sforzo, non sono più sensibili all'insulina, poiché questa viene inibita dalla secrezione di catecolamine (antagonisti dell'insulina), ed avviene una modificazione della captazione del glucosio a carico delle GLUT-4 in modo che il suo ingresso possa avvenire anche in sua assenza.
Dopo la somministrazione di un carico orale di glucosio, il fegato è il principale organo bersaglio dell'insulina.
Nelle 3 ore successive all'ingestione di 100 g di glucosio, una quantità compresa tra 30 g e 60 g viene captata dal fegato e utilizzata per la sintesi del glicogeno e di trigliceridi.
Una caratteristica della risposta insulinica indotta dal glucosio è la sua natura bifasica. La secrezione inizia rapidamente entro un minuto dalla presentazione dello stimolo glicemico, raggiunge un picco nell'arco di 2 minuti e si riduce in un tempo di 3-5 minuti. Una seconda fase, caratterizzata da una ascesa più graduale, comincia da 5 a 10 minuti dopo l'inizio dell'infusione di glucosio e continua nelle ore successive con l'assunzione di pasti misti nei soggetti normali la glicemia aumenta solamente di 30-40 mg/dl nelle 24 ore.
Questa fine regolazione della concentrazione plasmatica del glucosio è legata alla notevole sensibilità del fegato a piccole variazioni della secrezione insulinica. Un aumento della glicemia di soli 10-15 mg/dl determina un aumento dei livelli di insulina in circolo del 60-100% e teoricamente la completa inibizione della liberazione di glucosio dal fegato (attraverso l'inibizione della glicogenolisi e della gluconeogenesi), mentre non viene stimolata l'utilizzazione periferica del glucosio.
Pertanto, rispetto al fegato, il muscolo e il tessuto adiposo sono meno sensibili a piccoli incrementi dei livelli plasmatici di insulina. Infatti, la concentrazione plasmatica di insulina necessaria per la stimolazione semimassima della captazione periferica del glucosio, supera la concentrazione richiesta per l'inibizione semimassima della liberazione epatica del glucosio. Tuttavia in presenza di una significativa iperinsulinemia, la captazione di glucosio da parte del tessuto adiposo e del tessuto muscolare aiuta a minimizzare le fluttuazioni della glicemia.
Bisogna sottolineare che la captazione del glucosio nel muscolo in esercizio non dipende da un aumento della secrezione insulinica! Anche a livello delle cellule adipose l'insulina agisce principalmente stimolando il trasporto del glucosio attraverso la membrana cellulare.
L'inibizione della gluconeogenesi, richiede una quantità d'insulina superiore rispetto alla quantità di ormone necessario per l'inibizione della glicogenolisi. Pertanto, un aumento dell'insulinemia compreso fra il 60 e 100% determina una completa inibizione della glicogenolisi mentre non influenza la captazione epatica di alanina, lattato e piruvato e la loro conversione in glucosio.
Soskin e Levine ipotizzarono che la concentrazione di glucosio plasmatico rappresentasse il principale fattore stimolante per la captazione e la liberazione di glucosio a livello epatico; tesi parzialmente veritiera, poiché altri studi hanno dimostrato l'importanza dell'insulina nella regolazione glicemica epatica. Pertanto l'iperinsulinemia, l'iperglicemia e possibili altri segnali, contribuiscono alla regolazione del bilancio del glucosio a livello epatico. Un aumento della concentrazione insulinica, determina un aumento significativo della sensibilità del fegato verso gli effetti inibitori che il glucosio esercita sulla propria produzione.
A differenza di quanto avviene nell'epatocita, la velocità di ingresso del glucosio nella cellula muscolare, a concentrazioni fisiologiche di glucosio plasmatico è la tappa metabolica più lenta e pertanto quella limitante. L'azione principale dell'insulina in questo tessuto consiste nel controllare il trasporto del glucosio attraverso la membrana cellulare.
La quantità di glicogeno presente nel fegato dei pazienti, con acidosi diabetica, è significativamente ridotta, ma viene ripristinata rapidamente dopo somministrazione di insulina. Questo effetto è dovuto alla capacità dell'insulina di attivare la glicogenosintetasi entro pochi minuti dalla somministrazione. Tuttavia, l'effetto principale dell'insulina sulla liberazione del glucosio dal fegato non consiste tanto nella stimolazione della glicogenosintesi, quanto nell'inibizione della gluconeogenesi, a favore di un effetto anticatabolico più cha anabolico.
L'insulina stimola il trasporto di aminoacidi nel muscolo, la sintesi proteica e inibisce il catabolismo proteico. Nell'uomo sano, l'infusione di insulina nell'arteria brachiale, determina una riduzione della mobilizzazione di aminoacidi dai tessuti profondi dell'avambraccio. Questo effetto si esplica principalmente nei confronti degli aminoacidi a catena ramificata. In assenza di livelli adeguati di insulina, ad esempio nei pazienti con chetoacidosi diabetica, si è osservato, un aumento dei livelli plasmatici di aminoacidi e una loro ridotta captazione dopo un pasto proteico. Da ciò si evince la funzione anabolica e anticatabolica dell'insulina sul metabolismo proteico. Nel paziente diabetico, con insufficiente insulina, tali funzioni risultano alterate.
Nel fegato l'insulina stimola la sintesi degli acidi grassi. I trigliceridi vengono sintetizzati per la maggior parte dal fegato e trasportati dalle VLDL, verso il tessuto adiposo; tutti questi processi sono tutti insulino-dipendenti. L'insulina accelera la rimozione dei trigliceridi, attraverso l'induzione della sintesi degli enzimi necessari per l'accumulo dei lipidi nel tessuto adiposo. Inoltre inibisce la lipasi ormonesensibile, che catalizza la liberazione degli acidi grassi. L'azione antilipolitica dell'insulina si realizza a concentrazioni dell'ormone inferiori a quelle necessarie per stimolare il trasporto di glucosio e viene considerata l'azione più sensibile dell'insulina. L'azione complessiva è pertanto l'aumento dei lipidi totali dell'organismo. L'insulina è poi responsabile dell'induzione e di una marcata riduzione della concentrazione di corpi chetonici in circolo. Effetto evidente nel diabetico che si trova a rischio di chetoacidosi.
I diversi effetti dell'insulina sul metabolismo dei vari substrati tendono a potenziarsi reciprocamente.
Anche in assenza di insulina, tutte le membrane cellulari possiedono una sufficiente popolazione di trasportatori che garantiscono l' assimilazione di glucosio, in quantità sufficiente a soddisfare la respirazione cellulare. L'insulina agisce semplicemente aumentando il numero di questi trasportatori nelle cellule di alcuni tessuti, ma l'assorbimento di glucosio non è mai veramente insulino-dipendente. In condizioni di estrema chetoacidosi non ci sono barriere sulla membrana che impediscono l'assorbimento del glucosio, il blocco si verifica nella via metabolica in cui l'eccesso di chetoni blocca competitivamente i metaboliti del glucosio per entrare nel ciclo dell'acido citrico.
Perciò, è bene precisare che l'insulina non è necessaria per l'assorbimento e l'utilizzazione di glucosio nell'uomo. Quando l'insulina viene somministrata in stato di digiuno a persone con diabete, le concentrazioni di glucosio nel sangue scendono. Generalmente si ritiene che questo avvenga perché l'insulina aumenta l'assorbimento del glucosio nei tessuti.
D'altro lato l'insulina, a concentrazioni che sono all'interno del normale range fisiologico, riduce il glucosio ematico mediante l'inibizione della produzione di glucosio epatico.
Nonostante i tessuti insulino-dipendenti necessitino dell'insulina per captare glucosio, essi non sono strettamente glucosio-dipendenti (senza contare la captazione basale minima), ciò significa che sono in grado di ridurre drasticamente l'utilizzazione del glucosio per la loro attività biologica, compensandola con un aumento dell'ossidazione di lipidi. Nei tessuti insulino-sensibili, quali il tessuto muscolare scheletrico, e il tessuto adiposo, l'utilizzazione basale di glucosio è anzi molto più bassa: in condizioni di riposo e in carenza di glucidi, il muscolo scheletrico arriva ad utilizzare per l'80% lipidi a scopo energetico.
Sarebbe pertanto più appropriata la definizione di tessuti "insulino-sensibili", in quanto si rivelano gli unici sensibili alla captazione di glucosio legati direttamente all'intervento dell'insulina, al contrario degli altri tessuti corporei. Tra i principali motivi per cui questi apparati non sono, in tutti i casi, dipendenti dall'insulina, troviamo:
Nel periodo post-prandiale, l'innalzamento dei livelli di insulina, determina un aumento della traslocazione dei GLUT-4, un aumento dell'utilizzazione di glucosio da parte del muscolo e il fenomeno di stoccaggio delle riserve di glicogeno, tramite l'attivazione dell'enzima glicogenosintasi. In questi casi il muscolo esprime una preferenza per l'utilizzo di glucosio al posto degli acidi grassi. Tuttavia, a differenza del fegato, il muscolo degrada il glicogeno a glucosio solo per uso endogeno, cioè non ha la capacità di rilasciarlo nel circolo ematico.
Nello specifico, le fibre di tipo I, presentano una maggiore distribuzione di GLUT-4 poiché sono maggiormente sensibili all'insulina, rispetto alle fibre di tipo II. L'incremento dell'insulina, in risposta all'ingestione di carboidrati, causa ipoaminoacidemia, a causa della sua azione anabolica, e promuove la conservazione delle proteine e degli amminoacidi nel muscolo, riducendo o inibendo la proteolisi e l'eventuale ossidazione degli amminoacidi.
Nel caso di digiuno, i livelli di glucosio ematico subiscono un decremento accompagnato ad una riduzione dei livelli di insulina, favorendo l'incremento di glucagone, ormone incaricato di mantenere stabile la glicemia in carenza di glucosio, attraverso la glicogenolisi epatica e la liberazione degli acidi grassi liberi (FFA) derivanti dal tessuto adiposo.
Questo decremento dell'insulina determina una minore captazione di glucosio da parte del muscolo scheletrico e cardiaco, ed un maggiore utilizzo di lipidi come substrato energetico. Ciò è dato dal fatto che le membrane del muscolo scheletrico e cardiaco a riposo sono poco permeabili al glucosio (la captazione basale dipende dai GLUT-1), tranne che in presenza di insulina (attivazione dei GLUT-4). Altri ormoni iperglicemizzanti (controinsulari) intervengono successivamente a supporto del glucagone per mantenere stabile la glicemia, ovvero le catecolamine (adrenalina, noradrenalina), il cortisolo e l'ormone della crescita (GH), che stimolano in maniera differenziata i processi catabolici di lipolisi, glicogenolisi, gluconeogenesi e proteolisi.
Nel periodo postprandiale, l'incremento dell'insulina, promuove l'utilizzo di glucosio per via glicolitica e la sintesi di trigliceridi; inoltre sopprime la mobilizzazione degli acidi grassi liberi derivanti dal tessuto adiposo. L'insulina inibendo la lipasi ormono-sensibile, impedisce la lipolisi e favorisce la lipogenesi. Tra le varie tipologie di tessuto adiposo, quello viscerale è più sensibile alla captazione di glucosio rispetto al grasso sottocutaneo, per via di una maggiore distribuzione dei trasportatori di glucosio GLUT-4.
L'insulina regola l'assorbimento e la conversione dei carboidrati in energia attraverso vie biochimiche specifiche.
L'insulina stimola la sintesi proteica e l'accumulo lipidico, influenzando processi anabolici e catabolici.
La regolazione insulinica determina l'efficienza energetica, influenzando il bilancio calorico e il dispendio energetico.
L'articolo esamina il ruolo dell'insulina nella regolazione del metabolismo di carboidrati, proteine e lipidi, approfondendo le vie biochimiche coinvolte e le implicazioni sulla gestione energetica, inclusi secrezione e resistenza insulinica.