Disfunzioni dei recettori insulinici

Di Lorenzo Gori

Quali sono le situazioni in cui può esserci resistenza o ipersensibilità all'insulina? Resistenza all'insulina e obesità

I massimi effetti biologici dell'insulina dipendono dall'occupazione di un certo numero di recettori, che può rappresentare una piccola frazione (10 %) di quelli presenti.
In situazioni in cui il numero dei recettori è ridotto (come avviene nell'obesità), si crea una tolleranza farmacodinamica all'insulina, (determinata da cambiamenti adattativi che si sono verificati nell'ambito di sistemi modificati dal farmaco, tali che la risposta a una data concentrazione di farmaco si riduce), tanto che la curva dose-risposta dell'insulina si sposta verso destra.

Questo tipo di insulino-resistenza, mediata dalla diminuzione del recettore, si verifica senza variazioni nella risposta massima (la massima velocità di utilizzazione del glucosio non cambia, aumenta solo la dose di insulina per indurre una certa risposta) e viene definita come ridotta sensibilità all'insulina.
Viceversa una riduzione della massima risposta tissutale (diminuzione velocità di utilizzazione del glucosio) può essere osservata nelle situazioni in cui la resistenza all'insulina è dovuta a un alterazione post-recettoriale.

Tipi di resistenza all'insulina. Una perdita parziale di recettori a elevata affinità o un'alterazione della funzione recettoriale determina una riduzione del legame dell'insulina per ridotta sensibilità.
Questa condizione è caratterizzata da uno spostamento verso destra della curva dose risposta senza variazioni nella risposta massima. Se il difetto è post-recettoriale o la capacità legante dei recettori è insufficiente, l'effetto massimo dell'insulina si riduce causando una ridotta risposta.
Spesso sono ridotte sia la sensibilità recettoriale sia la risposta post-recettoriale.

Questo secondo tipo di resistenza all'insulina, che comporta uno spostamento verso il basso della curve-dose risposta, viene definito, "ridotta risposta all'insulina". Gli spostamenti della curva dose-risposta dell'insulina, verso destra o verso il basso, sono stati impiegati per identificare i meccanismi di resistenza all'insulina, se recettoriale o post-recettoriale o di tipo misto.
Nella maggior parte dei casi di diabete di tipo 2 o di obesità, si osserva una resistenza di tipo misto dovuta a una riduzione sia della sensibilità che della risposta.

Condizioni caratterizzate da un'alterata sensibilità all'insulina

Resistenza all'insulina
Obesità
Diabete di tipo 2
Grave insulino resistenza
Eccesso di ormone della crescita
Eccesso di glucocorticoidi
Ipersensibilità all'insulina
Preparazione atletica
Anoressia nervosa
Deficit di glucocorticoidi

Tuttavia una riduzione del legame dell'insulina, non può rappresentare il solo e neppure il principale meccanismo d'insulino-resistenza a livello di un dato organo; nell'obesità ad esempio è dimostrabile un difetto nell'ossidazione intracellulare di glucosio in presenza di concentrazioni massimali di insulina.
Probabilmente avviene una contemporanea riduzione della disponibilità e della funzione dei trasportatori del glucosio (GLUT 4), tale condizione è in grado di creare un gran numero di condizioni di insulino-resistenza.

A. Sequenza di eventi implicati nella stimolazione da parte dell'insulina del trasposto di glucosio nelle cellule muscolari e adipose: (1) il legame dell'insulina con i recettori della membrana citoplasmatica dà inizio a una cascata di segnali che determinano (2) la traslocazione dei trasportatori del glucosio dal pool intracellulare associato a vescicole citoplasmatiche verso la membrana plasmatica, dove (3) essi approdano, (4) si fondono e (5) successivamente vengono attivati.
B. Potenziali difetti funzionali che contribuiscono al trasporto del glucosio insulino-resistente all'interno del muscolo nel diabete, nell'obesità e in altre condizioni d'insulino-resistenza. I difetti possono consistere (1) in un deficit di segnale, (2) in un'alterata traslocazione, (3) in un "attacco" persistente senza fusione, (4) in una parziale fusione che rende i trasportatori non riconoscibili, con un'inadeguata esposizione all'ambiente extracellulare, o (5) in una ridotta attivazione dei trasportatori

Le modificazioni post-recettoriali alla base dell'insulino-resistenza possono anche coinvolgere enzimi tissutali come la glicogenosintetasi muscolare. In contrasto con quanto osservato nell'obesità e nel diabete tipo 2, numerose condizioni sono caratterizzate da un aumentata sensibilità all'insulina. Un'aumentata sensibilità all'insulina, si osserva negli atleti in allenamento, nei pazienti con anoressia nervosa e nei pazienti con deficit di ormone della crescita o di glucocorticoidi.
Un meccanismo post-recettoriale che comporta un aumento del numero dei trasportatori GLUT 4 è stato dimostrato essere alla base dell'aumentata sensibilità all'insulina nell'allenamento fisico.

Resistenza all'insulina e obesità

La resistenza all'insulina si manifesta con una ridotta risposta all'insulina endogena o esogena. Comprende un ampio spettro di condizioni di ridotta sensibilità e/o ridotta risposta tissutale all'ormone.
La coesistenza di livelli glicemici elevati o normali in presenza d'iperinsulinemia, suggerisce la presenza di una resistenza insulinica.

L'obesità è la più comune condizione di insulino-resistenza nell'uomo, tuttavia può essere presente anche in assenza di essa.
Negli obesi si osservano elevati livelli plasmatici d'insulina sia in condizioni basali che postprandiali.

Che l'iperinsulinemia sia una conseguenza piuttosto che una causa dell'obesità, è indicato dal fatto che il calo ponderale comporta una riduzione dei livelli di insulina, mentre un aumento del peso corporeo viene seguito da un aumento dei livelli insulinemici

I fattori che determinano l'entità dell'iperinsulinemia sono:

  • Il grado di obesità
  • Il contenuto calorico e glucidico dei pasti (oppure il loro indice insulinico)
  • Il grado di attività fisica

La correlazione tra i livelli plasmatici di insulina e il peso corporeo è legata al tessuto adiposo, piuttosto che a un aumento della massa muscolare, ma l'attività fisica può determinare una riduzione dei livelli di insulina indipendentemente dal calo ponderale.

Negli stadi iniziali, l'aumento della secrezione insulinica può compensare la ridotta sensibilità tissutale. Gradatamente in presenza di secrezione insufficiente si manifesta l'iperglicemia. Anche in assenza di obesità, molti diabetici di tipo 2 sono iperinsulinemici in presenza di iperglicemia. Nelle condizioni di insulino-resistenza che si osservano nell'obesità e nel diabete di tipo 2, sia il fegato che il muscolo presentano una ridotta sensibilità all'insulina. Per ciò che riguarda il fegato nei soggetti obesi non diabetici è ridotta l'azione soppressiva dell'insulina sulla produzione epatica di glucosio.
Nei pazienti con diabete di tipo 2 la captazione epatica di glucosio è ridotta dopo somministrazione orale di glucosio e ciò contribuisce all'iperglicemia postprandiale.
Inoltre la produzione basale di glucosio del fegato è aumentata nei pazienti con diabete di tipo 2 e iperglicemia a digiuno superiore a 140 mg/dl, nonostante i livelli di insulina sia normali o aumentati. La resistenza del tessuto muscolare all'azione dell'insulina nel diabete di tipo 2 e nell'obesità determina una riduzione del 40-50% della captazione del glucosio nel muscolo; il difetto di utilizzazione di utilizzo del glucosio coinvolge primariamente le vie non ossidative rispetto a quelle ossidative, inoltre l'incorporazione del glicogeno si riduce.
Nell'obesità l'insulino-resistenza è associata a una riduzione del legame dell'ormone; il fenomeno è dovuto a una riduzione del numero dei recettori insulinici nella cellula piuttosto che a variazioni dell'affinità di legame. Questa riduzione del legame si osserva solo nel diabete di tipo 2. Questo perché la concentrazione insulinica nell'ambiente, regola il numero di recettori per l'ormone; pertanto la riduzione del legame insulinico e la contemporanea riduzione della risposta all'insulina sono secondarie a una down-regulation indotta dall'iperinsulinemia conseguenza dell'obesità.

Come già detto, ciò determina una riduzione della sensibilità insulinica (la curva dose-risposta per l'insulina si sposta verso destra). Nei casi più gravi avviene anche (o avviene solo) una ridotta risposta all'insulina (la curva dose-risposta per l'insulina si sposta verso destra e verso il basso) e ciò è dovuto a un difetto post-recettoriale dei tessuti periferici.
Tale difetto potrebbe essere conseguenza di un'alterazione della trasduzione del segnale, del numero e delle azioni dei trasportatori del glucosio GLUT 4 o di un enzima chiave che regola il metabolismo glucidico.

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