Il ruolo e il meccanismo d’azione dei Toll-like receptors

Di Matteo Marinelli

Qual è il funzionamento dei Toll-like receptors ed in che modo svolgono il loro ruolo rilevazione e nel riconoscimento dei substrati patogeni?

Nei mammiferi, la funzione dei Toll-like receptors come recettori deputati al riconoscimento di modelli molecolari associati al patogeno (PAMPs) viene svolta nei confronti di un ampio spettro di microorganismi infettivi1.
I TLRs, infatti, svolgono un ruolo centrale nella rilevazione e nel riconoscimento dei substrati patogeni, inclusi batteri gram-negativi e gram-positivi, virus a DNA e RNA, funghi e protozoi.
Gli specifici PAMPs riconosciuti dai membri della famiglia TLR sono stati ampiamente caratterizzati; tra questi, i TLR4 mediano le risposte ai batteri lipopolisaccaridi (LPS). Se i PAMPs non sono espressi da cellule dell’ospite, il riconoscimento dei PAMPs per opera dei TLR permette la discriminazione tra self e non self. Tuttavia, ci sono ligandi endogeni di TLRs che giocano un ruolo nella regolazione dell’espressione dei recettori o consentono al sistema immunitario di rispondere al danno o a segnali di pericolo.

Come illustrato in figura 1 il riconoscimento dei PAMPs per mezzo dei TLRs innesca un meccanismo di segnalazione intracellulare e provoca l’induzione di un programma di difesa dall’ospite che include la produzione di citochine antiinfiammatorie e l’induzione dell’attività antimicrobica, permettendo all’organismo di rispondere immediatamente all’invasione microbica.
Ad oggi è chiaro come i TLRs presenti sui monociti, macrofagi e cellule dendritiche contribuiscano significativamente allo sviluppo delle risposte del sistema immunitario adattativo.

L’attivazione di queste cellule che presentano l’antigene (APC) provoca l’attivazione delle risposte immunitarie innate attraverso l’induzione di attività antimicrobica e la produzione di citochine infiammatorie incluse IL-1,IL-6,IL-8 e TNF-α.
Quindi, i TLRs attraverso il riconoscimento del patogeno e il controllo delle risposte immunitarie innate e adattative, giocano un ruolo fondamentale nelle risposte di difesa dell’organismo contro le infezioni.

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Infatti l’importanza del meccanismo di segnalazione dei TLRs nel sistema immunitario dei mammiferi è evidente grazie agli studi che coinvolgono roditori con specifiche deficienze di TLRs in cui è stato esaminato il ruolo dei recettori di classe Toll e la segnalazione molecolare che ne consegue.
Inoltre, studi su organismi umani, evidenziano come l’espressione e l’attivazione di TLRs in vivo possa contribuire alle difese dell’organismo contro patogeni microbici e alla effettiva generazione di specifici anticorpi in seguito a vaccinazione.

I TLRs interagiscono anche con una varietà di ligandi umani endogeni e influenzano l’attività di un ampio range di tessuti e di processi cellulari.

riconoscimento dei PAMPs per mezzo dei TLRs
Il legame di modelli molecolari associati al patogeno e di molecole endogene che segnalano pericolo, come ad esempio proteine da shock termico (HSP) ai Toll-like receptors (TRLs) conducono all’attivazione di una cellula che presenta l’antigene (APC) e alla conseguente attivazione dei linfociti T-helper che interagiscono con essi.
Le APC interagiscono con l’antigene attraverso recettori di riconoscimento grazie alla via endocitotica e lo degradano in peptidi che sono esposti ai recettori di linfociti T nelle molecole MHC di classe 2 dopo la loro comparsa sulla membrana cellulare . Si verifica poi un interazione tra le APC e linfociti T che portano ad una attivazione cellulare. Quando i linfociti T helper CD4+ sono attivati dalle APC che provocano un segnale co-stimolatorio (citochine o molecole che legano cellule accessorie), essi si differenziano in linfociti T helper 1 e T helper 2 con una secrezione di citochine polarizzate. Le citochine prodotte dalle APC e dai linfociti T helper conducono all’infiammazione e alla proliferazione nonchè attivazione di altri componenti dell’immunità.

L’attivazione dei TLRs induce insulino-resistenza

Il legame di modelli molecolari associati al patogeno e di molecole endogene che segnalano pericolo, come ad esempio proteine da shock termico (HSP) ai Toll-like receptors (TRLs) conducono all’attivazione di una cellula che presenta l’antigene (APC) e alla conseguente attivazione dei linfociti T-helper che interagiscono con essi.
Le APC interagiscono con l’antigene attraverso recettori di riconoscimento grazie alla via endocitotica e lo degradano in peptidi che sono esposti ai recettori di linfociti T nelle molecole MHC di classe 2 dopo la loro comparsa sulla membrana cellulare. Si verifica poi un interazione tra le APC e linfociti T che portano ad una attivazione cellulare.

Quando i linfociti T helper CD4+ sono attivati dalle APC che provocano un segnale co-stimolatorio (citochine o molecole che legano cellule accessorie), essi si differenziano in linfociti T helper 1 e T helper 2 con una secrezione di citochine polarizzate. Le citochine prodotte dalle APC e dai linfociti T helper conducono all’infiammazione e alla proliferazione nonchè attivazione di altri componenti dell’immunità.

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