L'eritropoiesi è il processo di formazione dei globuli rossi a partire da cellule immature. Questo processo avviene attraverso una serie di trasformazioni morfologiche delle cellule precursori degli eritrociti, che al termine del processo diventeranno globuli rossi.
Questo processo avviene in seguito all'azione dell'eritropoietina, un ormone prodotto dal corpo che controlla l'eritropoiesi.
La presenza dei globuli rossi è fondamentale per il trasporto dell'ossigeno all'interno del corpo, di conseguenza potere intervenire farmacologicamente sui processi di regolazione della sintesi di queste cellule consente ad un atleta di migliorare le proprie capacità di produzione di energia.
Negli ultimi 20 anni sono state sintetizzate numerose sostanze in grado di interagire con questo processo biologico. Questi composto sono divenuti presto uno strumento per migliorare le performance negli sport di endurance. Di conseguenza il comitato olimpico ha vietato l'uso di qualsiasi sostanza in grado di stimolare l'eritropoiesi.
L'eritropoietina è un ormone glicoproteico prodotto dai reni ed in parte dal fegato, responsabile della produzione dei globuli rossi (eritropoiesi). Questa sostanza viene utilizzata per trattare numerose forme di anemia, in particolare quelle causate da una scarsa risposta eritropoietica, quelle causate da chemioterapie, oppure viene usato in caso di particolari patologie renali come terapia sostitutiva.
L'eritropoiesi è controllata da un meccanismo di feedback grazie al quale il rene è in grado di individuare alterazioni nella cessione di ossigeno da parte del sangue ai tessuti. In caso di riduzione di questo processo il rene interviene aumentando la secrezione di eritropoietina, che attiva la produzione dei globuli rossi responsabili del trasporto dell'ossigeno, stimolando l'eritropoiesi nel midollo osseo, tramite l'attivazione delle cellule progenitrici eritroidi.
La glicosilazione dell'eritropietina è importante per prolungare la vita dell'ormone ma non ai fini della sua attività.
Attualmente si sta studiando il ruolo dell'EPO nei processi di protezione e riparazione del sistema nervoso. Infatti diverse forme di recettori per l'EPO sono espressi nel sistema nervoso ed in altri tessuti, l'attivazione di questi recettori determina un'azione neuroprotettiva, in quanto sembra ridurre l'apoptosi neuronale e promuovere la formazione di particolari enzimi (NOS), responsabili dell'ossigenazione dei neuroni.
L'eritropoietina sembra anche avere effetti protettivi su cuore e reni.
Tuttavia sembra in grado di aumentare il rischio di sviluppo di particolari forme tumorali e l'uso di questa sostanza può produrre trombosi ed ipertensione.
La clonazione dell'eritropoietina umana ha permesso la produzione di eritropoietina ricombinante (rHuEPO), che è stata poi introdotta nelle terapie per il trattamento dell'anemia.
L'incremento del trasporto di ossigeno ottenibile grazie all'uso dell'EPO è un fattore di enorme importanza in tutti gli sport di endurance ad impegno energetico aerobico come ciclismo e podismo. Trasportare più ossigeno ai muscoli permette di produrre maggiore energia e di conseguenza di sostenere sforzi più intensi per periodi più prolungati. L'assunzione di eritropoietina consente di incrementare il VO2max, di alzare la soglia lattacida, di aumentare l'efficienza energetica, di aumentare il consumo di ossigeno e di migliorare la respirazione cellulare. Per questa ragione l'EPO viene utilizzata dagli atleti delle discipline di endurance, infatti gli sport con il maggior numero di casi di positività a questa sostanza sono ciclismo, atletica, sci e triathlon. Però anche atleti di discipline ad impegno energetico misto come gli sport di squadra possono trarre beneficio dall'uso di EPO, migliorando anche in questo caso le capacità di resistenza e recupero sul campo.
L'uso eccessivo di questo ormone può aumentare l'ematocrito in misura così elevata da provocare policitemia, una condizione in cui il numero di globuli rossi risulta anormalmente alto. Questo stato rende il sangue particolarmente viscoso, aumentando il rischio di coagulazione, tanto da determinare l'arresto cardiaco, in particolar modo durante il sonno quando la frequenza cardiaca si abbassa naturalmente, in queste condizioni il pompaggio del sangue si può ridurre fino a fermare il cuore. Diversi atleti sono morti d'infarto per cause inspiegabili ma con una concentrazione ematica di globuli rossi estremamente alta. Oltre ai danni al cuore l'eccessiva densità del sangue può determinare l'ostruzione di capillari e l'insorgenza di ictus.
La nascita dell'EPO di sintesi e le prime forme di somministrazione esogena risalgono all'inizio degli anni 80 con lo svilupparsi delle biotecnologie.
Sono state create diverse forme di eritropoietine sintetiche: presentano tutte la stessa sequenza aminoacidica ma hanno glicosilazioni differenti che, come anticipato, ne variano i tempi di metabolizzazione. Inoltre ulteriori forme di questa sostanza sono in fase di studio, tra queste vi sono dei peptidi EPO-mimetici che non presentano l'intera sequenza aminoacidica dell'eritropoietina ma ne mimano l'attività. Le diverse forme di eritropoietina sono un successo delle biotecnologie, sono un esempio di come le biotecnologie possano generare farmaci innovativi straordinariamente efficaci.
L'EPO umana presenta una catena di 165 aminoacidi con tre N-glicosilazioni ed una O-glicosilazione, mentre le eritropoietine di sintesi presentano alcune differenze nelle dimensioni, nel numero complessivo, nel grado di ramificazione e nella posizione delle glicosilazioni. Inoltre l'EPO umana e l'EPO di sintesi differiscono anche per la presenza di un numero variabile di acido sialico (fino a quattro) per ciascuna delle tre N-catene di carboidrati legate e fino a due acidi sialici sulla singola O-catena glucidica.
| Glycoprotein | Neutral glycans, % | Mono-acidic glycans, % | Di-acidic glycans, % | Tri-acidic glycans, % | Tetra-acidic glycans, % |
|---|---|---|---|---|---|
| Human serum EPO | 20 | 9 | 48 | 23 | 0 |
| EPO alfa | 4 | 5 | 41 | 31 | 19 |
| EPO beta | 3 | 2 | 17 | 32 | 46 |
| EPO omega | 3 | 10 | 34 | 32 | 21 |
Tutte le eritropoietine sono attive per diverse ore e rintracciabili per pochi giorni, però la loro azione determina un innalzamento dei globuli rossi per diverse settimane, pertanto è subito chiaro come risulti semplice eludere i test anti-doping. Nonostante la difficoltà nel rilevare questo ormone i casi di positività, soprattutto tra i ciclisti sono comunque numerosi.
In un tentativo ulteriore di scoraggiare il doping sulla base di indicatori indiretti di eritropoiesi, è stato ideato il cosiddetto "passaporto ematologico", creato attraverso la misurazione ripetuta di marcatori ematologici quali emoglobina, ematocrito, reticolociti e STFR. Di solito cinque o più misurazioni determinano specifici intervalli di riferimento. Improvvisi cambiamenti in uno di questi parametri, per esempio, un aumento del 10% di ematocrito, sarebbe la prova di manipolazioni di natura esogena. Questa strategia è in grado di rilevare il doping secondo le modalità multiple, tra cui la trasfusione. Tuttavia, anche questo approccio non è esente da critiche che sottolineano la possibilità di falsi positivi.
Gli atleti utilizzano l'EPO alla dose di 25/100 UI/kg di peso ogni 1/3 giorni tramite iniezioni sottocutanee per 2/8 settimane, con dei supplementi di ferro per favorire al massimo l'eritropoiesi.
Attiva per 20 ore, venduta con il nome di Eprex e Binocrit.
Attiva per 24 ore, venduta come NeoRecormon.
L'epoetina δ è la prima forma derivante da culture di cellule umana, quindi presenta la stessa glicosilazione dell'EPO naturale.
Venduta come Eporatio e Biopoin.
Alcuni studi evidenziano come l'epoetina Z abbia gli stessi effetti dell'epoetina α (Wizemann). Venduta come Retacrit.
Darbepoetina alfa
La darbepoetina presenta una catena aminoacidica leggermente diversa rispetto all'eritropoietina, in quanto sono stati sostituiti 5 aminoacidi, inoltre è maggiormente N-glicosilata, cioè è legata ad altri due oligosaccaridi in più in diverse posizioni con l'azoto degli aminoacidi.
Questa è una eritropoietina di seconda generazione con maggiore stabilità nei fluidi corporei, con una durata d'azione più lunga e la stessa attività, di conseguenza necessita di minori somministrazioni. Infatti è attiva per 50 ore. Questa sostanza è stata approvata dalla FDA nel 2001 per il trattamento dell'anemia dovuta ad insufficienza renale e viene commercializzata come Aranesp.
Nel 2002 tre sciatori sono stati squalificati nel corso dei Giochi Olimpici Invernali in quanto positivi alla darbepoetina alfa.
Gli atleti la assumono ogni 3/6 giorni agli stessi dosaggi dell'EPO (25/100 UI/kg di peso). È rintracciabile per 7/8 giorni, circa il doppio dell'EPO.