La carcinogenesi è un processo che avviene per gradi e comprende la selezione di una cellula mutata, l'espansione selettiva di una cellula (promozione) e la progressione, come conseguenza di uno squilibrio tra proliferazione e morte cellulare. Gli elementi eziologici (vedi anche Cancro ai polmoni, fattori di rischio: tabagismo, Cancro ai polmoni, fattori di rischio: fattori ambientali), Cancro ai polmoni: fattori di rischio intrinseci) provocano molteplici alterazioni genetiche ed epigenetiche che costituiscono il terreno ideale per l'insorgenza della neoplasia. Affinché questo avvenga le lesioni al DNA devono eludere i processi di riparazione. Se i danni persistono nulla può più impedire alla cellula tumorale di proliferare.
Nonostante esistano molteplici tipi di cancro, che differiscono tra loro a seconda dell'organo colpito, della sintomatologia, oltre che per prognosi e trattamento, sono state individuate delle caratteristiche che accomunano le diverse patologie oncologiche.
La prima caratteristica comune è l'autosufficienza dei segnali di crescita. Le cellule tumorali presentano un'elevata attività proliferativa provocata sia da mutazioni che da iperespressione di uno o più componenti dei vari percorsi proliferativi1.
Una delle vie di segnalazione cellulare più importante per il cancro del polmone riguarda due recettori di membrana appartenenti alla famiglia ERBB:
Questi recettori, quando iperespressi, attivano un meccanismo di trasduzione del segnale associato alla proliferazione cellulare.
Le proteine appartenenti alla famiglia dei proto-oncogeni Ras (KRas, HRas e NRas) costituiscono un punto di collegamento fondamentale in questa via di trasduzione del segnale. Tali proteine, in particolare KRas, possono essere attivate in seguito a delle mutazioni così da indurre segnali inadeguati che attivano l'aberrante proliferazione cellulare (vedi Tabella 1).
La via coinvolge anche le proteine appartenenti alla famiglia proto-oncogene Myc, che costituiscono gli effettori finali della trasduzione del segnale innescato da Ras ed hanno un ruolo chiave nella cancerogenesi (Figura 2). Nel caso del carcinoma polmonare, la proteina significativamente associata alla patologia è c-Myc, sia nel carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) che nel carcinoma polmonare a cellule non piccole (NSCLC), mentre MYCN e MYCL sono generalmente attivati solo in SCLC662.
La seconda caratteristica comune è l'inibizione dei processi apoptotici. Infatti, danni ossidativi mitocondriali e nucleari non determinano la normale risposta fisiologica nelle cellule tumorali che, al contrario delle cellule normali, sono più resistenti all'apoptosi. Regolatori chiave dell'apoptosi sono il gene TP53 e il proto-oncogene BCL265.
Il gene TP53 è implicato in innumerevoli processi tra cui la riparazione del DNA, l'arresto del ciclo cellulare e l'invecchiamento. In condizioni normali, TP53 viene rapidamente degradato e, pertanto, non è presente a livelli rilevabili all'interno della cellula. Tuttavia, vari tipi di stress cellulare determinano l'attivazione di TP53. Tali sollecitazioni alterano la normale progressione del ciclo cellulare o possono indurre mutazioni del genoma, portando alla trasformazione di una cellula normale in una cellula cancerosa3 (vedi Tabella 1).
Bcl-2 (B-cell leukemia o linfoma a cellule B) è una proteina anti-apoptotica iperespressa in molti pazienti con SCLC, che conferisce resistenza al trattamento chemioterapico e radioterapico1.
La terza caratteristica comune è l'insensibilità ai segnali anti-proliferativi. All'interno di un tessuto sano, molteplici segnali antiproliferativi operano per mantenere la cellula in una condizione di omeostasi. I segnali anti-crescita possono bloccare la proliferazione attraverso due principali meccanismi. Le cellule possono infatti essere indotte ad uscire dal ciclo proliferativo attivo per entrare in uno stato di quiescenza da cui possono riemergere solo quando specifici segnali extracellulari lo consentono. In alternativa, le cellule possono essere indotte ad abbandonare definitivamente la loro attività proliferativa e ad entrare in stati post-mitotici4.
A livello molecolare, la maggior parte dei segnali antiproliferativi vengono incanalati dalla proteina retinoblastoma (pRb), che ha anche la funzione di soppressore tumorale. Quando si trova in uno stato di ipofosforilazione, pRb altera l'espressione di geni essenziali per la sintesi del DNA inibendone la replicazione. Tuttavia, durante la loro evoluzione le cellule tumorali acquisiscono la capacità di eludere l'azione dei segnali antiproliferativi, inattivando pRb sfruttando percorsi che aumentano la fosforilazione5 (vedi Tabella 1).
Tutte le cellule tumorali sono inoltre caratterizzate dal potenziale replicativo illimitato. Le cellule umane sane hanno un potenziale replicativo definito. Infatti, ad ogni divisione le estremità dei cromosomi (i telomeri) si accorciano, limitando la durata della vita della cellula stessa. Per compensare le perdite di DNA che si verificano ad ogni mitosi, l'enzima telomerasi aggiunge nucleotidi sui telomeri per cercare di mantenere la loro lunghezza costante. Ad ogni modo, una volta che una popolazione di cellule ha raggiunto un determinato numero di duplicazioni (60/70) esse smettono di crescere.
Tuttavia, le cellule tumorali registrano una spiccata attività telomerasica, così da sfuggire ai normali processi di invecchiamento ed acquisire un potenziale replicativo illimitato6 (vedi Tabella 1).
Altra caratteristica comune alle cellule tumorali è la capacità di stimolare l'angiogenesi. Le cellule tumorali, così come le cellule sane, per proliferare hanno bisogno dell'apporto di ossigeno e sostanze nutritive. Per tale motivo esse acquisiscono la capacità di sviluppare nuovi vasi sanguigni. Uno dei promotori più importanti dell'angiogenesi è il fattore di crescita endoteliale (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor - vedi Tabella 1). Un aumento dell'attività di tale proteina è stato associato alla prognosi infausta di vari tumori maligni, compreso il carcinoma polmonare1.
Infine le cellule tumorali presentano una spiccata capacità di invadere i tessuti circostanti e sviluppare metastasi. L'accumulo di mutazioni genetiche oltre a far crescere le cellule tumorali in maniera incontrollata e ad eludere i meccanismi di apoptosi permette loro di staccarsi dalla massa iniziale e raggiungere attraverso i vasi sanguigni altri tessuti (vedi Tabella 1). Questi insediamenti distanti di cellule tumorali sono la causa del 90% delle morti per patologia neoplastica1.
| Capacità acquisita | Esempio del meccanismo coinvolto |
|---|---|
| Autosufficienza per la crescita cellulare | Attivazione dell'oncogene HRas |
| Evasione dalla apoptosi | Mutazioni a carico del gene TP53 |
| Insensibilità ai segnali anticrescita | Inattivazione di pRb |
| Potenziale replicativo illimitato | Eccessiva attività dell'enzima telomerasi |
| Angiogenesi | Aumento dell'attività di VEGF |
| Invasione dei tessuti e metastasi | Mutazioni geniche |