Come anticipato, quasi tutto l'O2 trasportato nel sangue sistemico è legato all'emoglobina. L'emoglobina contiene 4 molecole eme in grado di legare l'ossigeno. Per ogni litro di sangue, l'emoglobina in esso contenuta, può combinarsi con circa 200ml di O2 (100% di saturazione dell'emoglobina, ovvero quantità massima di ossigeno legabile). Il legame ossigeno-emoglobina (HbO2) dipende dalla pressione di O2 con cui l'emoglobina si mette in equilibrio, secondo una determinata curva di equilibrio. L'emoglobina legata reversibilmente all'ossigeno viene denominata ossiemoglobina e, i tempi di legame tra l'emoglobina e l'ossigeno sono nell'ordine di pochi millesimi di secondo. La normale saturazione dell'emoglobina del sangue arterioso sistemico è del 97,5% per una PaO2 pari a 100 mmHg, quella del sangue venoso dell'arteria polmonare 75% quando la PvO2 è 40 mmHg.
Aumenti della temperatura favoriscono la dissociazione del legame HbO2, viceversa un abbassamento lo promuove.
La CO2 non ha nessuna molecola specifica per il suo trasporto all'interno del torrente ematico. Tale situazione viene risolta con l'ausilio di 3 meccanismi:
I meccanocettori polmonari (il cui funzionamento è già stato descritto) forniscono un rinforzo della stimolazione vagali che raggiungono il gruppo respiratorio pontino, i cui neuroni, conseguentemente, inviano impulsi inibitori dell'inspirazione al gruppo motorio dorsale del bulbo. L'attivazione degli impulsi per stimolazione dei meccanocettori polmonari è definita come riflesso di Hering e Breuer, ed influenza principalmente la durata dell'atto inspiratorio. Gli impulsi inviati sono di entità variabile, e più intensi ed efficaci durante il sonno. I segnali dei chemicettori periferici, deputati al controllo della variazione della PO2 e della PCO2, rafforzano l'attività dei neuroni inspiratori, questi a loro volta, tramite una serie di passaggi, inducono la contrazione dei muscoli inspiratori. Pertanto i segnali dei chimiocettori periferici influenzano l'inspirazione. L'attività inspiratoria stimola un altro gruppo di neuroni, già influenzati dagli stimoli dei meccanocettori che, mediante una serie di passaggi, stimolano i neuroni inspiratori dorsali che bloccano l'inspirazione originando l'espirazione. I riflessi spinali incrementano la forza muscolare quando le resistenze respiratorie aumentano.
I chemiocettori che partecipano al controllo della ventilazione sono di tipo centrale e periferico. I chemiocettori centrali (maggiormente importanti) sono posti in prossimità del gruppo neuronale respiratorio ventrale del bulbo. I chemiocettori periferici sono esterni al sistema nervoso centrale, posti principalmente nei glomi carotidei, in prossimità della biforcazione della carotide comune, e nei glomi aortici. I chemiocettori centrali rilevano e controllano il 75% della ventilazione indotta da un aumento della CO2. Gli effetti tendono ad essere più marcati durante lo stato di veglia per effetto della maggiore attività (già menzionata) della formazione reticolare. Tutti i chemiocettori reagiscono principalmente alla concentrazione degli idrogenioni del liquido interstiziale che li circonda (dipendenti dalla concentrazione di CO2) e non direttamente alla molecola di anidride carbonica.
Alle elevate altitudini la diminuzione della PO2 non incide significativamente sulla ventilazione, poiché l'aumento della frequenza respiratoria riduce la PCO2. Lo stimolo primario nasce dalla tensione parziale dell'ossigeno, e non dalla sua concentrazione nel sangue arterioso. Ragion per cui, nell'intossicazione da monossido di carbonio, la ventilazione non viene modificata, pur diminuendo la concentrazione di O2 nel sangue.
Dal punto di vista del controllo meccanico del respiro, esistono tre diversi tipi di recettori che assolvono tale funzione. I recettori di stiramento, i recettori per gli stimoli irritativi, e le fibre recettrici C. Le fibre di tali recettori raggiungono per via vagale il nevrasse. I recettori di stiramento sono già stati ampiamente descritti. I recettori per gli stimoli irritativi sono posti tra le cellule epiteliali delle cavità nasali e bronchiali e sono stimolati dall'inalazione di sostanze irritanti (es.: ammoniaca). A tali situazioni rispondono con la costrizione delle vie aeree e con un respiro rapido e superficiale che possa limitare l'inalazione di sostanze nocive.
Le fibre amieliniche C sono stimolate dalle deformazioni dell'interstizio polmonare (es.: in caso di edema, o stimolazione chimica da parte dell'istamina) e provocano costrizione laringea e apnea.